Глауко

Тезисы доклада:

Для чего нужны новые препараты при лечении глаукомы ?

Какими свойствами должны обладать идеальное лекарственное средство ?

1). Препарат должен постоянно, в течение длительного времени поступать внутрь глаза
2). Врач должен получить возможность управлять поступлением лекарственного вещества
3). Препарат должен иметь высокую биодоступность для структур глаза, эффективно снижать ВГД (и, при возможности, улучшать кровообращение зрительного нерва, обладать нейропротекторными свойствами)
4). Не давать значимых побочных эффектов (общих и местных)
5). Иметь неинвазивный или минимальный по инвазивности способ введения
6). Средство доставки препарата ("носитель") само по себе должно быть нетоксичным, безопасным и приемлемым для больного

Цель: увеличить соблюдение больным режима назначенного лечения

Направления исследований:

1. Использовать известные препараты:
- новые консерванты (или без них)
- новые фиксированные комбинации
- новые формы «носителей» препаратов
2. Разрабатывать новые активные вещества, «носители» для них и новые системы их введения.

Тафлотан® (0,0015% тафлупрост) – первый в мире* простагландин без консерванта. Фиксированная комбинация тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% без консерванта.

SIMBRINZA™ Suspension: дополнительно снижает ВГД на 1-3 мм рт.ст. по сравнению с каждым из компонентов в отдельности.

CoSopt PF (февраль 2012г.):
PF (preservative free) – без консервантов в одноразовой упаковке. Несколько вязкий раствор с pH от 5,5 до 5,8. В 1 ml 22,26 mg дорзоламида гидрохлорида (соответствует 20 mg дорзоламида)
и 6,83 mg тимолола малеата (соответствует 5 mg тимолола). Дозировка – 2 раза в день.

Dendrimers.

Дендримеры – монодисперсные макромолекулы с несколькими реактивными конечными группами, окружающими небольшую молекулу между древообразными отростками, образуют пространство, в которое могут захватываться различные молекулы.
Можно не растворимую в воде молекулу инкапсулировать и переносить.
Их размер 1,1-12,4 nm (для сравнения: размер белков – 3-8 nm, вирусы – 25-240 nm).
Идеальные переносчики лекарственных средств растворимы в воде, имеют уникальную архитектонику и возможность менять конечное элементы.
(Burcin Yavuz et al., 2013).

Лиофилизаты: лиофилизированная, обезвоженная, без консерванта, рН нейтральная, стерильная однократная доза препарата, которую можно поместить в конъюнктивальный мешок или на любую другую ткань из эластичного PTFE (тефлонового) диспенсера (H. Diestelhorst et al., 2009).
- Однократная доза
- Стерильное использование
- Отсутствие консервантов
- Отсутствие необходимости изменять рН среды
- Меньше местных и общих побочных эффектов
- Постепенное высвобождение лекарственного препарата
- Долговременная стабильность при хранении
- Лучшая биодоступность (до 6 часов)
- Удобство применения.

Катионная (+) наноэмульсия, взаимодействующая с отрицательно-заряженными клетками роговицы.

Эффекты катионной эмульсии:
- Стабилизировать липидами слёзную плёнку
- Взаимодействовать электростатически с муцинами
- Улучшить абсорбцию лекарственного вещества.

Препарат Catioprost – 0,005% латанопрост на катионной эмульсии.

(F. Lallemand, P. Daull, S. Benita, R. Buggage, J.-S. Garrigue (Hindawi Publishing Corporation, Journal of Drug Delivery Volume 2012, Article ID 604204, 16 pages doi:10.1155/2012/604204).

Ингибиторы Rho-киназы – новый класс препаратов направленных на улучшение трабеулярного оттока.

Функция Rho-киназ:

Rho-киназа – это энзим, который активно участвует в оттоке водянистой влаги через трабекулярную сеть

- Угнетение функции Rho-киназы приводит к изменению цитоскелета клеток трабекул и Шлеммова канала, их экстрацеллюлярного матрикса и резко увеличивает отток внутриглазной жидкости

- Rho-киназы влияют на сократительные и двигательные способности клетки, цитоскелет, ретракцию актина

- Показано, что Rho-киназы способствуют утолщению и потере эластичности ткани и увеличению в ней коллагена

- Имеются данные о снижении эписклерального венозного давления.

Действие ингибиторов Rho-киназы:

- Снижение ВГД (Tanihara H. et al, 2008; Williams R.D. et al, 2011; Levy B. et al, 2013)
- Защита клеток трабекулярной системы от оксидативного стресса (Mochizuki et al, 2013)
- Улучшение кровообращения в зрительном нерве, путём вазодилятации (Sugimaya T. et al., 2011)
- Улучшение заживления поврежденного эндотелия роговицы и увеличение плотности эндотелиальных клеток в эксперименте на приматах (Onumira N. et al, 2013)
- Защита ганглиозных клеток сетчатки от апоптоза (при интравитреальном введении, Kitaoka et al., 2014)
- Уменьшение процессов рубцевания после антиглаукомных операций (Honjo et al., 2007).

ROCK-ингибиторы расслабляют трабекулярнцю сеть, восстанавливают ее структуры и снижают ВГД путем оттока ВГЖ по обычным путям (в первую очередь, через трабекулу).
Всего было исследовано более 1500 ингибиторов Rho-киназ.

NET (norepinephrine transporters).

- Переносчики ("транспортеры") норэпинефрина (сокращенно NET) имеют большое значение в образовании водянистой влаги

- Угнетение их функции тормозит выработку внутриглазной жидкости и снижает ВГД.

Препарат AR-13324 – блокирует обе изоформы Rho-киназы и NET (ROCK/NET ингибитор).
Эффект: улучшение трабекулярного оттока и снижение продукции ВГЖ, при однократном закапывании.

ROCK-ингибиторы Rhopressa™ (ROCK/NET ингибитор 0,02%):
- Имеет тройное действие, направленно на снижение ВГД:
- Увеличивает трабекулярный отток
- Снижает ЭВД (эписклеральное венозное давление)
- Снижает продукцию ВГЖ

Преимущества:
- Тройной механизм действия
- Снижение ВГД на 6 и более мм рт. ст.
- Отсутствие значимых системных побочных эффектов
- Небольшая степень гиперемии
- Однократное закапывание.

ROCK/NET ингибиторы + латанопрост:
- летом 2014 г. фирмой Aeria были получены положительные результаты от применения комбинации Rhopressa™ и латанопроста

- эта фиксированная комбинация получила название ROCLATAN™

- в среднем снижение ВГД было на 34% при закапывании 1 раз в день (300 больных)

- гиперемия наблюдалась чаще, чем при использовании Rhopressa™

Четыре механизма действия:
- Увеличивает трабекулярный отток
- Увеличивает увеальный отток
- Снижает продукцию ВГЖ
- Снижает ЭВД
- ВГД снижает на 2 мм рт.ст. больше, чем латанопрост
- Системных побочных действий практически нет
- Однократное закапывание
- Гиперемия ~ такая же как и от латанопроста.

Эффект: улучшение трабекулярного и увеального оттока и снижение продукции ВГЖ при однократном закапывании.

Аденозиномиметики (Receptor Subtype Adenosinomimetic): снижают ВГД за счет увеличения трабекулярного оттока.

Acucela and Otsuka Pharmaceuticals – препарат OPA 6566 – агонист аденозин A2α рецепторов.

Trabodenoson (Inotek):

Высокоселективный агонист аденозиновых рецепторов А1 с выраженным эффектом действия
- Увеличивает отток через трабекулярную систему, снижение ВГД примерно такое же, как при использовании латанопроста

Trabodenoson увеличивает естественную метаболическую активность протеаз в трабекулярной системе

Эти протеазы отвечают за очищения трабекул от гидролизированных белков, которые препятствуют оттоку ВГЖ
- Агонисты А1 и А2А рецепторов способствуют снижению ВГД и восстановлению функции сетчатки при ишемии.

В экспериментах был показан его нейропротекторный эффект на моделях глаукомы с высоким ВГД (опыты на крысах)
- Использовался в виде капель
- Обеспечивая 100% (?!) защиту слоя ганглиозных клеток от истончения по сравнению с placebo (доложено на ARVO в 2014 г.)
- Аденозиновые А1 рецепторы были ранее обнаружены в ганглиозных клетках сетчатки
- Рассматривается возможность фиксированной комбинации трабоденозона с простагландинами
(Y. Zhong, Z. Yang et al., 2013).

Простагландины.

Все современные простагландины воздействуют на FP рецепторы, биматопрост ещё связывается с ЕР-1 рецептором.

Butaprost (Allergan). Связывается с ЕР-3 и ЕР-4 рецепторами (ARVO, 2002).

Новая тенденция – использовать простагландины группы Е.

siRNA – small interfering RNA.

Малые (короткие) интерферирующие РНК

- Двухцепочечные РНК из 20-25 нуклеотитов
- Принимает участие в процессах РНК интерференции, понижая экспрессию специфических генов
- Silencing – сайленсинг генов, подавление генной экспрессии с помощью химических веществ, вирусов или специальных генов.

Препарат Syl040012 (Bamosiran, фирма Sylentis (Испания)) – предложен для сайленсинга адренергических рецепторов β2 с целью снижения ВГД.
- Препарат действует только внутри клетки
- Не было отмечено ни местных ни системных побочных эффектов
- Испытания проведены уже на больных
- Доза препарата в 300 мкг в день давала значимое снижение ВГД
- В плазме крови препарат не обнаруживался
- II фаза клинических исследований проводится в 21 центре в Испании, Эстонии, Германии и США с июля 2014 г.
- Планируется третья фаза исследования в 2015 г.
(D. Macron, 2013).

Нейропротекция: борьба с апоптозом ганглиозных клеток сетчатки.
- Использование нейротрофинов – факторов влияющих на рост и выживание нейронов
- В 1996 году Levi-Montaleini и Cohen получили Нобелевскую премию за открытие факторов роста нейронов
- Нейротрофины – пептиды, которые связываются с рецепторами на поверхности клетки и активируют процессы их выживания и угнетают апоптоз.
- Нейротрофины трудно использовать в клинике, т.к. будучи полипептидами они разрушаются в кислой среде желудка, а размер их молекул снижает их способность преодолевать барьер кровь/головной мозг и кровь/сетчатка
- Была создана ECT – encapsulated cell technology – технология использования инкапсулированных клеток (Neurotech) для их имплантации в стекловидное тело
- Суть метода: захват (инкапсуляция) в микрокапсулы иммунологически изолированных клеток.

Бримонидин.
- Используется в виде интравитреальных имплантов
- Бримонидин α2 адренергический агонист, может способствовать выделению различных нейротрофинов (BDNF, CNTF и др.)
- Биодеградирующий имплант в виде стержня испытывается как средство от апоптоза при различных заболеваниях сетчатки, в т.ч. и при глаукоме
- Бримонидин – при одинаковом снижении лучше сохранены зрительные функции при глаукоме нормального давления, чем в результате лечения тимололол.

Namenda (мемантин HCl, Allergan).
- 2200 больных в 89 центрах, срок наблюдения 4 года
- Результаты не опубликованы
- Исследование временно (?) прекращено, несмотря на то, что было статистически достоверное увеличение зрительных функций и прогрессирования глаукомы значительно замедлялось, особенно при более высоких дозах препарата.

Нейропротекторы (исследования):
- Блокаторы Ca-каналов (флюпертин, нимодепин, нилвадипин, ломерезин)
- Копаксон (COP-1)
- Белки теплового шока
- Каннабиноиды
- Нейротрофические факторы (GDNF – нейротрофический фактор глиальных клеток; BDNF – нейротрофический фактор продуцируемый мозгом; CNTF – нейротрофический фактор цилиарного тела; NGF – фактор роста нервов; NT3 – нейротрофин 3; IGF – инсулиноподобный фактор роста
- И многие другие...

Стволовые клетки и генная терапия - возможно, это будущее лечения глаукомы!

Материал для публикации на портале Орган зрения organum-visus.com любезно предоставил профессор Астахов Юрий Сергеевич.