Глауко

Ген MYOC (миоцилин):

Ген миоцилина расположен на длинном плече 1-ой хромосомы (локус 1q24.3-q25.2), был впервые описан Stone в 1997 году, имеет размер 17,22 кб, состоит из промотерной (начальной) части, трех экзонов:

- N-концевой миозин-подобный домен
- С-концевой ольфактомедин-подобный домен и
- средний домен – связка,

а также двух длинных интронных областей

С гена миоцилина считывается полипептид длиной 504 аминокислоты. Подавляющее большинство мутаций в гене, вызывающих развитие глаукомы, находятся в третьем длинном ольфактомедин-подобном экзоне.

В норме ген экспрессируется главным образом в сетчатке.

Функция белка, синтезируемого с гена MYOC в норме и при мутациях.

Миоцилин – гидрофобный белок, который был найден практически во всех тканях организма (цилиарное тело, сфинктер зрачка, сетчатка, склелетные мышцы, сердце и др.), В норме белок существует в виде гомодимера, взаимодействует с ольфактомедином (ноэлин-3), считывающимся с гена OLFM 3.

В клетке располагается в области шероховатого эндоплазматического ретикулума в большом количестве в клетках фоторецепторов. Основное количество белка в норме обнаружено в области трабекулярного аппарата глаза, передней и увеальной его части.

При глаукоме белок миоцилин обнаруживают в значительно увеличенных количествах, причем во всех частях трабекулярного аппарата, не зависимо от степени выраженности клинических проявлений глаукомы.

Для миоцилина характерна посттрансляционная модификация, «созревание» белка после его синтеза путем присоединения остатков углеводов (гликозилирование) или пальмитиновой кислоты (пальмитилирование).

Миоцилин участвует:

- в реорганизации актинового цитоскелета клетки
- в миграции клеток
- в межклеточных взаимодействиях

На сегодняшний день в pubmed.com около 500 публикаций, описывающих свойства и функции миоцилина.

Какую роль играет миоцилин в развитии глаукомы
(примечание редактора: смотри слайд 10)

Вверху показаны клетки трабекулярного аппарата в норме, внизу показаны те же клетки после действия на них в течение 24 часов укороченного миоцилина при замене аминокислоты пролин на лейцин в 370-й позиции (Yuan He , 2009). Авторы статьи, таким образом, показывают наличие цитотоксичности мутированного миоцилина.

Описанные мутации в гене миоцилина:

- Миссенс (83%) и нонсенс (6,4%) мутации.
- Малые (меньше 21 пары нуклеотидов) делеции, вставки и комбинация вставка / делеция составляют соответственно 4,3%, 5,3% и 1,1%.

Самые тяжелые мутации в миоцилине, приводящие к самой тяжелой клинической картине:
обрыв цепи, всего их описано четыре:

- rs139804296
- rs74315329
- rs143413116
- rs74315337

и 46 миссенс вариантов – ведущих к изменению структуры считываемого белка.

Подходы к лечению генетических аномалий в гене MYOC:

Подбирают короткоцепочечные фрагменты РНК, (в англоязычной литературе short interfering – siRNA), последовательность их известна, представлена ниже.

Должным образом упакованные (в липосомы или полиамидоаминовые дендримеры – наночастицы для целевой доставки действующего вещества к нужным клеткам, подробнее о них здесь: oftalmic.ru) их закапывают в глаза.

В клетках трабекулярного аппарата и сетчатки эти siРНК комплиментарно связываются с участками гена миоцилина (так как они специальным образом подобраны именно под этот ген), не давая производить мРНК и останавливая синтез мутированного гена миоцилина.

Данный способ описан в американском патенте US7700575.

Либо на этом останавливаются, так как терапевтический эффект достигнут – при таком подходе блокируется синтез не всего, но значительной части измененного миоцилина, так что при гаплонедостаточности (когда поврежден только один аллель миоцилина, второй функционирует нормально) этот метод эффективен, прогрессирование глаукомы практически останавливается.

Либо вторым этапом можно внедрять вектор со здоровым геном миоцилина, данный подход будет иметь смысл при гомозиготном состоянии, когда оба аллеля миоцилина повреждены.

Выводы:

1. В случаях врожденной, ювенильной и резистентной юношеской глаукомы в семьях с отягощенным по глаукоме анамнезом необходимо информировать о возможной генетической причине заболевания и говорить о том, что есть методы диагностики и если диагноз миоцилиновой глаукомы подтверждается, то применяются разрабатываемые методы лечения.

2. Ни в коем случае никогда ( ! ) не назначать людям с мутациями в гене миоцилина стероидные глазные капли, так как это приводит к резистентному повышению ВГД.

www.oftalmic.ru - информационный партнер www.organum-visus.com